O crizotinibe foi o primeiro inibidor de tirosina quinase oral desenvolvido e aprovado especificamente para tumores com rearranjo do gene ALK, marcando outro marco na terapia personalizada do carcinoma de pulmão de não pequenas células (CPNPC). O gene ALK (quinase do linfoma anaplásico) pode sofrer fusão com outros genes (mais comumente EML4), resultando em uma quinase de fusão constitutivamente ativa que impulsiona a tumorigénese. O crizotinibe é um inibidor competitivo do ATP que inibe potentemente as quinases ALK, MET e ROS1. Esta descoberta abriu um novo subgrupo molecular no CPNPC (cerca de 3-7% dos adenocarcinomas), com características clínicas distintas (pacientes mais jovens, não ou leves fumadores).
A indicação inicial do crizotinibe foi para o CPNPC metastático positivo para o rearranjo de ALK, onde demonstrou uma taxa de resposta objetiva superior a 60% e uma progressão livre de doença significativamente maior do que a quimioterapia padrão em segunda linha, e posteriormente em primeira linha. Além disso, devido à sua atividade contra ROS1, é também aprovado para o CPNPC metastático com rearranjo do gene ROS1 (cerca de 1-2% dos casos), onde as taxas de resposta são ainda mais impressionantes, frequentemente superiores a 70%. O teste molecular para identificar estes rearranjos (geralmente por FISH ou imuno-histoquímica confirmatória) é mandatório.
A eficácia do crizotinibe é frequentemente limitada pelo desenvolvimento de resistência, geralmente dentro de 1-2 anos. Os mecanismos incluem mutações no domínio da tirosina quinase de ALK (ex.: L1196M, G1202R), amplificação do gene de fusão ou ativação de vias alternativas. Isto levou ao desenvolvimento de ITQs de ALK de segunda (alectinibe, ceritinibe) e terceira geração (lorlatinibe), mais potentes e capazes de superar muitas destas mutações, deslocando o crizotinibe para uma posição menos proeminente em primeira linha. O seu perfil de toxicidade é característico e inclui distúrbios visuais (fosfenos, visão turva, que são comuns mas geralmente leves e transitórios), edema periférico, náuseas, diarreia, constipação, elevação das enzimas hepáticas e bradicardia. Apesar de ter sido superado em eficácia por agentes mais novos, o crizotinibe mantém importância histórica e prática, especialmente no tratamento de tumores ROS1-positivos, onde ainda é uma opção de primeira linha muito eficaz.
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