Terapêutica Farmacológica
da Fenilcetonúria
O tratamento farmacológico da fenilcetonúria (PKU) evoluiu significativamente nas últimas décadas, complementando a dietoterapia tradicional com opções que atuam em diferentes mecanismos fisiopatológicos. A PKU é um erro inato do metabolismo autossômico recessivo causado por mutações no gene PAH, resultando na deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), responsável pela conversão da fenilalanina (Phe) em tirosina . Esta deficiência leva ao acúmulo tóxico de Phe no sangue e no cérebro, podendo causar deficiência intelectual irreversível, alterações comportamentais e neurológicas se não tratado precocemente .
A base do tratamento permanece a restrição dietética de Phe, com uso de fórmulas metabólicas isentas deste aminoácido e alimentos com baixo teor proteico, devendo ser mantida por toda a vida para manter níveis sanguíneos de Phe entre 120-360 μmol/L . Adicionalmente, três classes de medicamentos estão disponíveis para pacientes selecionados.
A sapropterina (Kuvan®) é uma formulação sintética do cofator tetrahidrobiopterina (BH4), que ativa a enzima PAH residual, aumentando a oxidação da Phe . Aproximadamente 25-50% dos pacientes, particularmente aqueles com PKU leve a moderada, respondem à sapropterina com redução ≥30% nos níveis de Phe, permitindo maior liberalização dietética . É aprovada para todas as idades a partir de 1 mês, sempre associada à dieta .
A sepiapterina (Sephience™) , aprovada em 2024-2025, é um precursor do BH4 que demonstrou eficácia na redução dos níveis de Phe em pacientes responsivos, sendo também utilizada em conjunto com restrição dietética .
A pegvaliase (Palynziq®) representa uma abordagem inovadora como terapia de substituição enzimática. Trata-se de uma fenilalanina amônia-liase recombinante peguilada que converte Phe em metabólitos não tóxicos (amônia e ácido trans-cinâmico), independentemente da atividade da PAH . Estudos de fase III demonstraram redução média dos níveis de Phe de 1233 μmol/L basal para 333 μmol/L em 24 meses, com 77% dos pacientes atingindo a meta terapêutica . Está atualmente aprovada para adultos com níveis >600 μmol/L não controlados com outras terapias , com expansão recente para adolescentes (12-17 anos) em análise pela FDA . Contudo, apresenta riscos significativos, incluindo anafilaxia (31% dos pacientes) e reações no local da injeção (90%), exigindo prescrição de epinefrina auto-injetável e monitoramento pelo programa REMS .
Os aminoácidos de cadeia ramificada (LNAA) representam estratégia adjuvante, competindo com a Phe pelo transporte através da barreira hematoencefálica, reduzindo os níveis cerebrais do aminoácido . Embora úteis para pacientes com baixa adesão dietética, estudos adicionais são necessários para validação definitiva de eficácia e segurança . O manejo farmacológico da PKU, portanto, requer abordagem personalizada, integrando dieta, cofatores e terapia enzimática conforme perfil genético, responsividade e idade do paciente.
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