Inibidores da Neprilisina e Receptores de Angiotensina (IRNA)
Os Inibidores da Neprilisina e Receptores de Angiotensina (IRNA), também conhecidos como ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitors), representam uma classe inovadora de medicamentos que combinam o bloqueio seletivo dos receptores AT1 da angiotensina II com a inibição da neprilisina, uma enzima responsável pela degradação de peptídeos natriuréticos endógenos. Introduzidos clinicamente na década de 2010, com o sacubitril/valsartana como protótipo aprovado pela FDA em 2015, esses agentes surgiram como uma evolução terapêutica no manejo da insuficiência cardíaca (IC), integrando mecanismos do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e do sistema natriurético. Teoricamente, o SRAA promove vasoconstrição e retenção hidrossalina via angiotensina II, enquanto a neprilisina degrada peptídeos como o BNP (peptídeo natriurético tipo B) e o ANP (peptídeo natriurético atrial), que induzem natriurese, diurese e vasodilatação. A inibição simultânea, o valsartana bloqueando o AT1 e o sacubitril elevando níveis de peptídeos natriuréticos, resulta em uma modulação equilibrada, reduzindo a pré-carga e pós-carga cardíaca, inibindo o remodelamento ventricular maladaptativo e atenuando respostas inflamatórias e fibróticas, como demonstrado em modelos in vitro onde o aumento de BNP inibe a proliferação de fibroblastos cardíacos. Farmacocineticamente, o sacubitril é um pró-fármaco hidrolisado para sacubitrilato, com biodisponibilidade de cerca de 60%, picos plasmáticos em 2 horas e meia-vida de 12 horas, enquanto o valsartana apresenta ligação proteica elevada (94-97%), excreção mista renal e biliar, e meia-vida de 9 horas, permitindo administração bid sem acúmulo significativo em doses padrão. Essa dupla ação teórica supera limitações dos inibidores da ECA (IECA) ou bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) isolados, evitando o escape da angiotensina II e potencializando efeitos natriuréticos sem o acúmulo de bradicinina.
Do ponto de vista teórico, os IRNA modulam múltiplas vias fisiopatológicas na IC, incluindo a redução da hipertrofia miocárdica e da fibrose intersticial, com estudos em modelos animais mostrando regressão da disfunção endotelial e melhora na complacência ventricular via elevação de GMP cíclico induzida por peptídeos natriuréticos. Essa base é corroborada por farmacodinâmica que demonstra redução sustentada da pressão arterial e dos níveis de NT-proBNP, um biomarcador de estresse ventricular, refletindo a integração entre inibição enzimática e bloqueio receptor-mediado. Em contextos de sobrecarga volêmica, como na IC com fração de ejeção reduzida (ICFER), os IRNA promovem uma natriurese mais pronunciada que os BRA isolados, otimizando o equilíbrio hemodinâmico sem exacerbar a ativação compensatória do SRAA.
Na prática clínica, os IRNA são indicados primordialmente para IC com fração de ejeção reduzida (FEVE ≤40%) em pacientes sintomáticos (classe II-IV NYHA) apesar de terapia otimizada com IECA/BRA, betabloqueadores e antagonistas mineralocorticoides, substituindo os IECA/BRA para reduzir mortalidade e hospitalizações. O estudo PARADIGM-HF (2014), um ensaio randomizado com mais de 8.400 pacientes, demonstrou superioridade do sacubitril/valsartana (97/103 mg bid) sobre o enalapril (10 mg bid), com redução de 20% no risco composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC (HR 0,80; p<0,001), estabelecendo-o como terapia de primeira linha em diretrizes da ESC e AHA. Em IC com fração de ejeção preservada (ICFEP), evidências do PARAGON-HF (2019) sugerem benefícios modestos em subgrupos femininos ou com FEVE 45-57%, reduzindo hospitalizações em 13% (HR 0,87; p=0,059), embora não atinja significância primária. Usos emergentes incluem pós-infarto do miocárdio com disfunção ventricular e hipertensão arterial resistente, com meta-análises confirmando redução na progressão para IC crônica. Em populações pediátricas, embora não aprovados rotineiramente, estudos preliminares indicam segurança em doses ajustadas por peso para IC pediátrica. Na pandemia de COVID-19, preocupações iniciais sobre upregulation de ACE2 foram refutadas, com dados observacionais sugerindo neutralidade ou benefício em pacientes com IC infectados.
Apesar dos avanços, os IRNA não são isentos de efeitos adversos, exigindo monitoramento rigoroso. Hipotensão sintomática afeta até 18% dos usuários, especialmente no início da terapia ou em idosos, demandando titulação gradual a partir de 24/26 mg bid, com suspensão se pressão sistólica <90 mmHg. Angioedema ocorre em 0,5-1%, menos que com IECA, mas requer descontinuação imediata, com maior risco em afrodescendentes ou histórico prévio. Hipercalemia surge em 16% dos casos, agravada por insuficiência renal ou uso de poupadores de potássio, necessitando avaliações séricas regulares de potássio e creatinina. Outros efeitos incluem tontura, fadiga e elevação de ureia, com raros casos de deterioração renal aguda em estenose de artéria renal. Contraindicações incluem gravidez (categoria X, risco de malformações fetais), angioedema prévio com IECA/BRA, uso concomitante de IECA (risco de angioedema duplicado) e insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). Interações com AINEs potencializam nefrotoxicidade, enquanto com alisquireno elevam hipercalemia em diabéticos, desaconselhadas pelas diretrizes. Em lactantes, a excreção no leite materno é desconhecida, recomendando-se alternativas.
Os IRNA exemplificam a sinergia entre teoria fisiológica e inovação farmacológica, oferecendo uma abordagem multimodal que transcende o bloqueio isolado do SRAA, com evidências robustas de ensaios como PARADIGM-HF respaldando sua integração no arsenal terapêutico da IC. Seu perfil custo-benefício, embora elevado inicialmente, justifica-se pela redução de hospitalizações e melhora na qualidade de vida, promovendo adesão via formulações fixas. No entanto, o sucesso depende de prescrição personalizada, com ênfase em monitorização e educação do paciente para mitigar riscos. Avanços em biomarcadores e farmacogenômica prometem refinar seu uso, otimizando desfechos em populações heterogêneas e consolidando seu papel na cardiologia baseada em evidências.
Comentários
Postar um comentário