Losartana potássica

 Losartana Potássica

A Losartana potássica, pioneira entre os bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRA), foi aprovada pela FDA em 1995 como o primeiro agente seletivo para o receptor AT1, representando um avanço significativo na modulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) sem os efeitos colaterais associados aos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), como a tosse induzida por bradicinina. Teoricamente, o SRAA é um eixo regulador chave da pressão arterial e do equilíbrio hidroeletrolítico, onde a angiotensina II, ao ligar-se ao receptor AT1 em tecidos como músculo liso vascular e glândulas adrenais, promove vasoconstrição, secreção de aldosterona, retenção de sódio e água, além de proliferação celular e inflamação. A Losartana atua como antagonista competitivo do AT1, bloqueando esses efeitos deletérios enquanto preserva a via AT2, que pode mediar ações vasodilatadoras e antiproliferativas opostas, como demonstrado em estudos in vitro que mostram inibição da expressão de fatores pró-fibróticos como o TGF-β em células endoteliais e miócitos cardíacos. Essa seletividade teórica evita o "escape" da angiotensina II observado em vias alternativas à ECA, proporcionando uma inibição mais completa do SRAA em comparação aos IECA em certos contextos fisiopatológicos, como hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e aterosclerose. Farmacocineticamente, a Losartana apresenta absorção oral rápida com biodisponibilidade de aproximadamente 33%, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 1 hora, enquanto seu metabólito ativo principal, o E-3174 (formado por oxidação via CYP2C9 e CYP3A4), alcança picos em 3-4 horas com área sob a curva (AUC) quatro vezes maior, contribuindo para a maior parte da atividade farmacológica. O volume de distribuição é de cerca de 34 L para a Losartana e 12 L para o metabólito, com ligação proteica superior a 98%, e eliminação mista renal (cerca de 4% inalterada na urina) e biliar, resultando em meia-vida terminal de 2 horas para a Losartana e 6-9 horas para o E-3174, permitindo administração única diária sem acúmulo em doses repetidas. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, recomenda-se redução da dose inicial para 25 mg, devido ao aumento na AUC, enquanto em insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min), ajustes não são necessários, embora monitore-se a função renal.

Do ponto de vista teórico, a Losartana não apenas reduz a resistência vascular periférica, mas também exerce efeitos pleiotrópicos independentes da hipotensão, como melhora da função endotelial e redução do estresse oxidativo, corroborados por modelos animais de hipertensão onde o medicamento reverte a disfunção vascular mediada por espécies reativas de oxigênio. Esses mecanismos são respaldados por farmacodinâmica que demonstra inibição dose-dependente da resposta pressora à angiotensina II, com 100 mg promovendo bloqueio de 85% no pico e persistência de 25-40% após 24 horas, além de aumento na atividade renina plasmática e angiotensina II circulante, que pode ativar AT2 de forma compensatória.

Na prática clínica, a Losartana é indicada para o tratamento da hipertensão arterial essencial em adultos e crianças acima de 6 anos, com dose inicial usual de 50 mg uma vez ao dia, titrada para 100 mg se necessário, reduzindo a pressão arterial em média 10-12 mmHg na sistólica, frequentemente em monoterapia ou associada a hidroclorotiazida para potencializar o controle, conforme diretrizes da ACC/AHA. Em pacientes hipertensos com HVE, reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente acidentes vasculares cerebrais (AVC) e infartos do miocárdio, com o estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension, 2002) demonstrando redução de 13% no endpoint primário composto em mais de 9.000 pacientes comparado ao atenolol, embora o benefício não se aplique a pacientes negros. Para nefropatia diabética em pacientes com diabetes tipo 2, hipertensão e proteinúria, inicia-se com 50 mg, aumentando para 100 mg, retardando a progressão para doença renal terminal, com o ensaio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan, 2001) evidenciando redução de 16% no risco composto de duplicação da creatinina, diálise ou morte em 1.513 participantes. Em pediatria, a dose é de 0,7 mg/kg/dia (máximo 50 mg), ajustada pela resposta pressórica, não recomendada para menores de 6 anos ou com taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73 m². Usos off-label incluem prevenção de eventos CV em alto risco e tratamento de proteinúria não diabética, com meta-análises confirmando nefroproteção independente da redução pressórica.

Apesar de sua tolerabilidade superior aos IECA, com incidência de tosse similar ao placebo, a Losartana apresenta efeitos adversos que demandam monitoramento. Tontura (incidência ≥2%) e infecções respiratórias superiores são comuns, enquanto reações graves incluem hipercalemia (até 6% em insuficiência renal), deterioração renal aguda em estenose de artéria renal e angioedema raro (0,1-0,5%), mais frequente em afrodescendentes. Outros efeitos incluem anemia, vertigem, insuficiência renal, elevação de ureia e creatinina, urticária e mialgia, com relatos pós-comercialização de hepatite, trombocitopenia e rabdomiólise. Hipotensão sintomática ocorre em depleção volêmica, recomendando-se doses iniciais baixas (25 mg) em idosos ou com diuréticos. Contraindicações absolutas incluem hipersensibilidade, gravidez (categoria D/X, risco de oligoidrâmnio, malformações renais e cranianas fetais) e coadministração com alisquireno em diabéticos, devido ao risco de hipercalemia e hipotensão. Interações farmacodinâmicas com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) reduzem a eficácia anti-hipertensiva e aumentam nefrotoxicidade, enquanto com poupadores de potássio ou suplementos de K elevam o risco de hipercalemia; associações com IECA ou inibidores da renina são desaconselhadas pelas diretrizes. Em lactantes, embora excretada em baixas concentrações no leite materno, recomenda-se cautela ou descontinuação.

A Losartana potássica exemplifica a integração entre fundamentos teóricos do SRAA e aplicações clínicas robustas, com evidências de ensaios como LIFE e RENAAL consolidando sua utilidade em hipertensão e comorbidades associadas, oferecendo um perfil de tolerabilidade favorável que promove adesão terapêutica. Sua acessibilidade como genérico e formulações de liberação prolongada otimizam o manejo, mas exigem prescrição personalizada com ênfase em farmacovigilância para mitigar riscos em populações vulneráveis. Avanços em farmacogenômica, explorando polimorfismos no CYP2C9 que afetam a metabolização, prometem refinar seu emprego, minimizando adversidades e maximizando eficácia em cenários de alta prevalência cardiovascular global.