Sacubitril + Valsartana

 Sacubitril + Valsartana

O Sacubitril associado ao Valsartana, comercializado sob o nome Entresto, representa uma inovação farmacológica na classe dos inibidores da neprilisina e receptores de angiotensina (IRNA ou ARNI), aprovado pela FDA em 2015 para o tratamento da insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida (ICFER). Essa combinação sinérgica integra o sacubitril, um pró-fármaco inibidor da neprilisina, ao valsartana, um bloqueador seletivo dos receptores AT1 da angiotensina II, oferecendo uma abordagem multimodal ao sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e ao sistema natriurético endógeno. Teoricamente, o SRAA promove vasoconstrição, retenção hidrossalina e remodelamento cardíaco adverso via angiotensina II, enquanto a neprilisina degrada peptídeos natriuréticos como o ANP (peptídeo natriurético atrial) e o BNP (peptídeo natriurético tipo B), que induzem natriurese, diurese e vasodilatação periférica. Ao inibir a neprilisina, o sacubitril eleva os níveis desses peptídeos, aumentando o GMP cíclico intracelular e promovendo efeitos cardioprotetores, como redução da fibrose miocárdica e melhora da função endotelial, enquanto o valsartana bloqueia os efeitos deletérios da angiotensina II sem afetar a degradação de bradicinina, evitando assim a tosse comum aos inibidores da ECA (IECA). Estudos in vitro e in vivo demonstram que essa dupla ação modula a expressão gênica em tecidos cardíacos, inibindo fatores pró-inflamatórios como o TGF-β e reduzindo o estresse oxidativo, o que explica sua superioridade em prevenir hipertrofia ventricular esquerda em modelos animais de IC. Farmacocineticamente, o sacubitril é rapidamente hidrolisado para sacubitrilato, com biodisponibilidade de cerca de 60%, picos plasmáticos em 2 horas e meia-vida de 12 horas, enquanto o valsartana exibe ligação proteica elevada (94-97%), excreção mista renal e biliar, e meia-vida de 9 horas, permitindo administração bid sem acúmulo em doses padrão de 49/51 mg a 97/103 mg. Essa integração teórica supera limitações dos IECA ou BRA isolados, potencializando mecanismos compensatórios sem exacerbar respostas adversas.

Do ponto de vista prático, o Sacubitril/Valsartana é indicado para adultos com ICFER (FEVE ≤40%) sintomáticos (classe II-IV NYHA) apesar de terapia otimizada, substituindo IECA ou BRA para reduzir mortalidade cardiovascular e hospitalizações. O ensaio pivotal PARADIGM-HF (2014), um estudo randomizado duplo-cego com mais de 8.400 pacientes, demonstrou superioridade sobre o enalapril, com redução de 20% no risco composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC (HR 0,80; p<0,001), estabelecendo-o como terapia de primeira linha em diretrizes da ESC e AHA atualizadas até 2025. Em IC com fração de ejeção preservada (ICFEP), evidências do PARAGON-HF (2019) indicam benefícios modestos, especialmente em mulheres e subgrupos com FEVE intermediária, reduzindo hospitalizações em 13% (HR 0,87), embora não atinja significância primária global. Aplicações emergentes incluem hipertensão arterial resistente, onde meta-análises recentes mostram reduções adicionais de 5-10 mmHg na pressão sistólica em comparação a BRA isolados, e pós-infarto do miocárdio com disfunção ventricular, retardando a progressão para IC crônica. Em populações pediátricas acima de 1 ano, doses ajustadas por peso (2,3-3,1 mg/kg bid) são aprovadas para IC pediátrica, com evidências de melhora na FEVE e redução de NT-proBNP. Na pandemia de COVID-19, dados observacionais até 2025 confirmam segurança, sem aumento de risco de infecção grave, possivelmente devido à modulação anti-inflamatória. Diretrizes recomendam titulação gradual, iniciando com doses baixas em pacientes com pressão sistólica 100-110 mmHg, e monitoramento de NT-proBNP para avaliar resposta terapêutica.

Apesar de sua eficácia, o Sacubitril/Valsartana apresenta efeitos adversos que demandam vigilância clínica. Hipotensão sintomática afeta até 18% dos usuários, particularmente idosos ou com depleção volêmica, exigindo suspensão se pressão sistólica <90 mmHg e titulação cautelosa. Angioedema ocorre em 0,5-1%, menos frequente que com IECA, mas grave, com maior incidência em afrodescendentes ou histórico prévio, demandando descontinuação imediata e terapia com icatibanto ou epinefrina. Hipercalemia surge em 16% dos casos, agravada por insuficiência renal (clearance <60 mL/min) ou uso concomitante de antagonistas mineralocorticoides, necessitando avaliações séricas regulares de potássio e creatinina a cada 1-2 semanas inicialmente. Outros efeitos incluem tontura, fadiga, elevação de ureia e raros casos de deterioração renal aguda em estenose bilateral de artéria renal. Contraindicações absolutas abrangem gravidez (categoria X, risco de oligoidrâmnio e malformações fetais), angioedema prévio com IECA/BRA, uso simultâneo de IECA (intervalo mínimo de 36 horas) e insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). Interações com anti-inflamatórios não esteroides potencializam nefrotoxicidade, enquanto com alisquireno elevam hipercalemia em diabéticos, desaconselhadas pelas diretrizes. Em lactantes, recomenda-se cautela devido à excreção desconhecida no leite materno.

O Sacubitril/Valsartana exemplifica a fusão entre princípios teóricos do SRAA e sistema natriurético com aplicações práticas robustas, respaldadas por ensaios como PARADIGM-HF, otimizando desfechos em IC e hipertensão resistente. Seu perfil custo-benefício, embora inicial elevado, justifica-se pela redução de hospitalizações e melhora na qualidade de vida, promovendo adesão via formulações fixas. No entanto, o êxito depende de prescrição individualizada, com ênfase em farmacovigilância e educação do paciente para minimizar riscos. Avanços em biomarcadores e farmacogenômica, explorando polimorfismos que afetam a metabolização, prometem personalizar seu uso até 2025 e além, consolidando seu legado na cardiologia baseada em evidências.