O Gargalo Enzimático – Fisiologia, Inibição Molecular e Perfil Farmacocinético

O Gargalo Enzimático

Fisiologia, Inibição Molecular e Perfil Farmacocinético

Para entender a ação dos IECA, é preciso visualizar o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) como uma linha de produção bioquímica. A matéria-prima, o angiotensinogênio hepático, é clivada pela renina renal para formar a angiotensina I, um produto intermediário inerte. O passo crucial, o gargalo desta linha de montagem, é catalisado pela Enzima de Conversão da Angiotensina (ECA), uma glicoproteína de membrana abundantemente presente no endotélio vascular, especialmente nos capilares pulmonares. A ECA atua como uma "tesoura" peptídica, clivando dois aminoácidos da angiotensina I para gerar a angiotensina II, um dos vasoconstritores mais potentes do organismo humano.

A angiotensina II é o eixo do mal do SRAA. Sua ligação ao receptor AT1 desencadeia uma cascata deletéria: vasoconstrição arteriolar intensa, liberação de aldosterona (com retenção de sódio e água), hipertrofia cardíaca e vascular, ativação simpática e promoção de fibrose e inflamação. Os IECA atuam com a precisão de uma chave de fenda nesta engrenagem. Eles são inibidores competitivos da ECA. Estruturalmente, muitos mimetizam um tripeptídeo, ligando-se ao sítio ativo da enzima com alta afinidade através de um grupo zinc-binding (como o grupo sulfidrila do captopril ou o grupo carboxil dos demais). Esta ligação inativa a ECA, impedindo a conversão de angiotensina I em angiotensina II. O resultado é uma queda dramática nos níveis de angiotensina II circulante e tissular.

Consequentemente, observa-se vasodilatação (por remoção do tônus constritor), redução da secreção de aldosterona (levando a natriurese e diurese leve) e diminuição da atividade simpática. Um efeito colateral importante e único da classe é o acúmulo de bradicinina. A ECA também é a quinase II, enzima responsável pela degradação da bradicinina, um potente vasodilatador endógeno. Sua inibição eleva os níveis de bradicinina, o que contribui para o efeito hipotensor, mas é o responsável pelo efeito adverso característico: a tosse seca irritativa. Farmacocineticamente, os IECA variam: alguns são pró-fármacos (enalapril, ramipril, perindopril) que exigem hidrólise hepática para se tornarem ativos; outros são ativos per se (captopril, lisinopril). Sua eliminação pode ser renal, hepática ou mista, ditando ajustes em cenários de disfunção orgânica. É esta inibição dupla, da formação de um vasoconstritor e da degradação de um vasodilatador, que confere aos IECA seu perfil terapêutico único e poderoso.