Para dominar a ação dos diuréticos, é imperativo primeiro compreender a fisiologia da formação da urina. A unidade funcional do rim, o néfron, é uma fábrica de filtração e reabsorção altamente eficiente. Aproximadamente 180 litros de plasma são filtrados diariamente pelos glomérulos, formando o filtrado glomerular. Para evitar a desidratação catastrófica, mais de 99% deste filtrado é reabsorvido ao longo dos túbulos renais. O local e o mecanismo desta reabsorção são os alvos dos diuréticos. O túbulo contornado proximal reabsorbe cerca de 65% do sódio filtrado (Na⁺), mas diuréticos que atuam aqui (como a acetazolamida) são pouco potentes, pois o sódio é avidamente recapturado em segmentos subsequentes. O segmento crucial é a Alça Ascendente Espessa de Henle (AALH), localizada na medula renal. Aqui, funciona o cotransportador Na⁺-K⁺-2Cl⁻ (NKCC2), responsável por reabsorver cerca de 25% do sódio filtrado. Este transportador é vital para criar o gradiente de concentração medular necessário para a concentração da urina. Bloqueá-lo, como fazem os diuréticos de alça (ex.: furosemida), resulta em uma diurese profunda e rápida.
Mais distalmente, no túbulo contornado distal inicial, atua o cotransportador Na⁺-Cl⁻ (NCC), responsável por cerca de 5-8% da reabsorção de sódio. Este é o alvo dos diuréticos tiazídicos (ex: hidroclorotiazida) e tiazida-símiles (ex: indapamida). Finalmente, no ducto coletor cortical, a reabsorção final de Na⁺ ocorre através dos canais de sódio epiteliais (ENaC), um processo regulado pelo hormônio aldosterona. Os diuréticos poupadores de potássio (ex: espironolactona) antagonizam a aldosterona ou bloqueiam diretamente o ENaC, promovendo uma diurese moderada enquanto conservam o potássio. A eficácia (potência) de um diurético está diretamente ligada à sua capacidade de inibir a reabsorção de sódio em seu sítio de ação e à fração de sódio filtrado que aquele segmento normalmente reabsorve.
Farmacocineticamente, os diuréticos são um grupo diverso. A maioria é administrada por via oral, mas os de alça também têm formulação intravenosa para emergências. A ligação a proteínas plasmáticas é alta, especialmente para os de alça, o que limita sua filtração glomerular e direciona sua secreção para a luz tubular via transportadores de ânions orgânicos (OAT) no túbulo proximal. É justamente por serem secretados ativamente para a urina que alcançam concentrações suficientemente altas no seu local de ação. A meia-vida varia enormemente: curta para a furosemida (1-2h), intermediária para a hidroclorotiazida (6-15h) e longa para a clortalidona (40-60h). Compreender este trinômio, fisiologia tubular, alvo molecular e destino farmacocinético, é a chave para usar diuréticos com eficácia e segurança.
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