A Espironolactona ocupa um lugar único e vital no universo dos diuréticos. Enquanto os demais agentes promovem a excreção de potássio, ela é o principal representante dos diuréticos poupadores de potássio, uma classe que atua no estágio final da regulação do sódio e que tem implicações profundas no tratamento da hipertensão resistente e da insuficiência cardíaca. Seu mecanismo de ação é radicalmente diferente: ela não bloqueia diretamente um transportador de sódio, mas sim antagoniza competitivamente o hormônio mineralocorticoide aldosterona. Quimicamente, a espironolactona é um esteroide sintético, um análogo estrutural da aldosterona. No ducto coletor cortical, a aldosterona se liga ao seu receptor intracelular, promovendo a transcrição de genes que aumentam a atividade dos canais de sódio epiteliais (ENaC) e das bombas de sódio-potássio (Na⁺/K⁺-ATPase), resultando em reabsorção de sódio (e água) e secreção de potássio (e prótons). A espironolactona, ao ocupar este receptor, impede esta ativação gênica. O resultado é uma natriurese e diurese moderadas, acompanhadas de retenção (ou menor perda) de potássio.
Este perfil farmacodinâmico torna a espironolactona uma peça-chave em duas situações principais. Primeiro, no tratamento da hipertensão arterial resistente (quando a pressão permanece alta mesmo com três fármacos, incluindo um diurético). Muitos desses casos têm um componente de hiperaldosteronismo primário ou secundário. A adição de baixas doses (12,5-25 mg/dia) de espironolactona frequentemente consegue controlar a pressão onde outros agentes falharam. Segundo, e mais importante, no tratamento da insuficiência cardíaca crônica com fração de ejeção reduzida. Grandes estudos como o RALES demonstraram que a adição de espironolactona (em doses de 25-50 mg/dia) à terapia padrão (IECA/ARA-II + betabloqueador) reduziu drasticamente a mortalidade e as hospitalizações por piora da IC, provavelmente por antagonizar os efeitos maléficos do aldosteronismo de escape (fibrose miocárdica e vascular, retenção de sódio). Seus efeitos adversos incluem hipercalemia (seu maior risco, especialmente em pacientes com doença renal ou que usam IECA/ARA-II), ginecomastia e distúrbios menstruais (devido a sua ligação aos receptores androgênicos e progestogênicos). A espironolactona é, portanto, muito mais que um simples diurético; é um modulador neuro-humoral de primeira linha, um guardião do potássio e um poderoso aliado na luta contra a hipertensão rebelde e o coração falente.
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