O alectinib é um inibidor de tirosina quinase de ALK de segunda geração, altamente seletivo e potente, que foi desenvolvido para superar as limitações do crizotinibe, nomeadamente a sua pobre penetração no sistema nervoso central (SNC) e a susceptibilidade a mutações de resistência. Estruturalmente distinto, o alectinib não é um substrato da glicoproteína-P (P-gp), uma bomba de efluxo presente na barreira hematoencefálica, o que lhe confere uma excelente penetração no SNC. Além disso, é eficaz contra a maioria das mutações de resistência ao crizotinibe (como L1196M), embora não contra a mutação G1202R.
A superioridade do alectinib sobre o crizotinibe como terapia de primeira linha para o CPNPC metastático ALK-positivo foi demonstrada em ensaios clínicos de fase III. Estes estudos mostraram uma progressão livre de doença significativamente maior (superior a 34 meses vs. cerca de 11 meses com crizotinibe) e, crucialmente, uma incidência drasticamente menor de progressão no SNC. A capacidade de prevenir e tratar eficazmente metástases cerebrais, uma complicação comum e devastadora nesta doença, é uma das suas maiores vantagens. Consequentemente, o alectinib tornou-se o padrão-ouro de primeira linha para o CPNPC ALK-positivo na maioria das diretrizes.
O perfil de toxicidade do alectinib é geralmente mais favorável do que o do crizotinibe, com menos toxicidades gastrointestinais e sem os distúrbios visuais característicos. Os efeitos adversos mais comuns incluem fadiga, constipação, edema periférico, mialgias e aumento de peso. Uma toxicidade laboratorial comum é a elevação da creatina quinase (CK), que geralmente é assintomática, mas pode estar associada a mialgias. Também pode causar anemia, elevação das transaminases e, menos frequentemente, bradicardia. A sua administração é oral, duas vezes ao dia, com alimentos. Apesar da sua eficácia superior, a resistência ao alectinib acaba por surgir, frequentemente mediada por mutações em ALK (como I1171X, V1180L e a citada G1202R) ou por mecanismos independentes de ALK, o que justifica a sequência para outros ITQs de ALK (como lorlatinibe) ou quimioterapia. O alectinib personifica a evolução das terapias alvo: maior potência, melhor penetração em santuários anatómicos e um perfil de toxicidade mais manejável, oferecendo aos pacientes um controlo da doença mais duradouro e com melhor qualidade de vida.
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