A bicalutamida é um antiandrógeno não esteroidal de primeira geração, que foi durante anos um dos pilares da terapia hormonal para o câncer de próstata avançado. O seu mecanismo de ação baseia-se no bloqueio competitivo e seletivo do receptor de andrógeno (RA) nas células alvo, incluindo as células prostáticas normais e neoplásicas. A bicalutamida compete com a testosterona e a diidrotestosterona (DHT) pela ligação ao RA no citoplasma. Uma vez ligada, impede a translocação do complexo para o núcleo, a dimerização e a ligação aos elementos de resposta aos andrógenos no DNA, inibindo assim a transcrição de genes dependentes de andrógenos que promovem o crescimento e a sobrevivência celular.
A sua principal indicação histórica era no tratamento do câncer de próstata metastático hormônio-sensível (mHSPC), onde era utilizada em monoterapia (em baixas doses, como 50 mg/dia) ou, mais comumente, em combinação com um análogo de GnRH (como a leuprorrelina) na chamada bloqueio androgênico máximo (MAB). Na MAB, a bicalutamida em dose padrão (50 mg/dia) visa bloquear os receptores a nível periférico e na hipófise, teoricamente prevenindo o flare-up inicial da testosterona e bloqueando qualquer andrógeno adrenal residual. No entanto, ensaios clínicos subsequentes questionaram o benefício adicional significativo da MAB sobre a castração isolada (GnRH sozinho) em muitos cenários, e o advento de agentes mais potentes relegou a bicalutamida a um papel secundário. Ainda é usada de forma limitada, por vezes em contexto de controle local avançado ou em regimes de intermittent androgen deprivation.
A toxicidade da bicalutamida está diretamente ligada ao seu mecanismo de bloqueio do RA. Ao inibir a ação da testosterona, pode causar efeitos semelhantes à castração: perda da libido, impotência, fogachos, ginecomastia (aumento do tecido mamário, frequentemente dolorosa) e mastodinia (dor mamária). A ginecomastia é uma toxicidade particularmente comum e incómoda. Outros efeitos incluem astenia, alterações hepáticas (elevação das transaminases, requerendo monitorização), perturbações gastrointestinais e, menos frequentemente, dispneia intersticial. Uma limitação crucial da bicalutamida e dos antiandrógenos de primeira geração é o risco de desenvolvimento de uma mutação de ganho de função no RA (ex.: mutação F876L) que pode converter o antagonista num agonista, paradoxalmente estimulando o crescimento do tumor e levando à síndrome de antiandrogen withdrawal. Esta e outras vias de resistência limitaram a sua utilização a longo prazo em monoterapia. A bicalutamida serviu como pedra angular na evolução da terapia hormonal para o câncer de próstata, preparando o caminho para agentes de nova geração mais potentes e eficazes.
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