A citarabina (Ara-C) é um análogo de nucleósido de citosina e um dos fármacos mais eficazes e fundamentais no tratamento das leucemias agudas, particularmente a leucemia mieloide aguda (LMA). Descoberta na década de 1960, a sua eficácia é marcadamente dependente do esquema de administração, com doses altas (HD Ara-C) sendo capazes de superar mecanismos de resistência e desempenhar um papel crucial na consolidação da remissão.
Quimicamente, a citarabina difere da citosina natural pela presença de uma configuração beta inversa do açúcar arabinose no lugar da ribose/deoxirribose. Esta alteração estrutural aparentemente subtil é a base da sua atividade. A Ara-C é um profármaco que requer ativação intracelular sequencial a seus metabolitos fosforilados ativos. O passo limitante é a sua fosforilação inicial a Ara-C monofosfato (Ara-CMP) pela enzima deoxicytidina cinase (dCK). Ara-CMP é subsequentemente convertido a Ara-C difosfato (Ara-CDP) e, finalmente, ao composto ativo Ara-C trifosfato (Ara-CTP). O mecanismo citotóxico primário da Ara-C é a incorporação fraudulenta de Ara-CTP na cadeia de DNA em elongação durante a fase S do ciclo celular. Uma vez incorporado, o arabinonucleosídeo termina efetivamente a elongação adicional da cadeia de DNA, pois a polimerase do DNA não consegue adicionar o próximo nucleótido após a Ara-C. Esta terminação da cadeia leva à inibição da síntese de DNA e, em última análise, à morte celular. Além disso, a Ara-CTP também inibe competitivamente as DNA polimerases α e β.
A eficácia clínica da citarabina é paradigmática do conceito "dose-intensiva". Em esquemas convencionais, é usada em combinação com uma antraciclina ("7+3": citarabina em infusão contínua por 7 dias com daunorrubicina/idarrubicina nos 3 primeiros dias) para indução de remissão na LMA. No entanto, o seu papel mais distintivo é na terapia de consolidação (pós-remissão), onde doses altas (HD Ara-C), tipicamente 1.5 a 3 g/m² a cada 12 horas por vários dias, são utilizadas. Estas doses elevadas permitem ultrapassar mecanismos de resistência, como a saturação das vias de ativação ou o aumento da inativação pela citidina desaminase. A HD Ara-C é particularmente eficaz em subtipos de LMA com prognóstico favorável (como a t(8;21) e inv(16)) e é um componente essencial dos protocolos curativos. Também é utilizada no tratamento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), devido à sua boa penetração no líquido cefalorraquidiano quando administrada em altas doses.
A toxicidade da citarabina é dose-dependente e significativa. Em doses convencionais, causa mielossupressão profunda e prolongada (neutropenia, trombocitopenia, anemia), que é o seu efeito terapêutico desejado, mas também a principal fonte de morbidade (risco de infeção e hemorragia). Toxicidades não-hematológicas incluem náuseas, mucosite e febre. Com a HD Ara-C, emergem toxicidades distintivas e potencialmente graves: neurotoxicidade cerebelar (ataxia, disartria, nistagmo, sonolência) que pode ser irreversível, conjuntivite química (prevenível com corticosteroides tópicos), síndrome da secreção inadequada de hormona antidiurética (SIADH) e toxicidade cutânea (rash, descamação). A monitorização neurológica cuidadosa e o ajuste da dose em pacientes com função renal comprometida (a Ara-C é eliminada principalmente por desaminação hepática) são imperativos. A citarabina exemplifica como o conhecimento farmacológico profundo (cinética de ativação, mecanismos de resistência) pode ser traduzido em estratégias de doseamento clínico otimizadas, com um impacto dramático na curabilidade de doenças malignas agressivas.
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