O fulvestranto representa uma evolução significativa na terapia endócrina para o câncer de mama RE-positivo avançado ou metastático. Diferente dos SERMs como o tamoxifeno, que bloqueiam o receptor, o fulvestranto é classificado como um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD). O seu mecanismo de ação é duplo e mais profundo. Primeiro, liga-se ao receptor de estrogênio (RE) com uma afinidade comparável à do estradiol, mas induz uma conformação distorcida que impede a dimerização do receptor, a ligação ao DNA e a ativação da transcrição (antagonismo puro, sem atividade agonista). Em segundo lugar, e mais importante, esta conformação alterada marca o complexo receptor-fármaco para ubiquitinação e degradação proteossomal, reduzindo de forma mensurável e rápida os níveis intracelulares da proteína RE. Assim, o fulvestranto não apenas bloqueia, mas também elimina fisicamente o alvo da célula tumoral.
O fulvestranto é aprovado para o tratamento do câncer de mama RE-positivo, HER2-negativo, avançado ou metastático em mulheres na pós-menopausa. É utilizado em várias linhas de terapia, incluindo:
Monoterapia após falha de terapia endócrina prévia (ex.: após progressão em um inibidor da aromatase).
Em combinação com outros agentes, como os inibidores de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe), onde demonstrou benefícios sinérgicos marcantes na sobrevida livre de progressão, estabelecendo-se como a espinha dorsal da terapia endócrina combinada de primeira linha na doença avançada.
Em combinação com outros agentes-alvo, como os inibidores de PI3K (alpelisibe) para tumores com mutação PIK3CA.
A sua administração é única: é uma injeção intramuscular profunda mensal (duas injeções de 250 mg, uma em cada nádega, ou uma única injeção de 500 mg conforme esquema atual), pois a sua baixa biodisponibilidade oral inviabiliza a via oral. O seu perfil de toxicidade é favorável e consiste principalmente nos efeitos esperados da privação estrogênica pura: fogachos, sudorese noturna, náuseas leves, astenia e dor no local da injeção. Diferente do tamoxifeno, não aumenta o risco de eventos tromboembólicos ou de carcinoma endometrial. Diferente dos inibidores da aromatase, não causa artralgias significativas nem tem o mesmo impacto negativo agressivo no metabolismo ósseo, embora a depleção estrogênica ainda exija atenção à saúde dos ossos. A sua falta de atividade agonista e o mecanismo de degradação do RE fazem dele um agente de alta eficácia, particularmente em combinações modernas, para controlar a doença avançada de forma duradoura.
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