O irinotecano (CPT-11) é um profármaco semissintético derivado da camptotecina, um alcaloide natural, e representa um pilar no tratamento do câncer colorretal metastático. A sua complexa farmacologia envolve uma ativação enzimática necessária para a sua ação e um metabolismo que define o seu perfil de toxicidade. O irinotecano em si é inativo; requer a hidrólise pela enzima carboxilesterase (predominantemente no fígado) para ser convertido no seu metabólito ativo, a SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin). A SN-38 é um potente inibidor da topoisomerase I (Topo I), com uma atividade até 1000 vezes superior à do profármaco. O seu mecanismo de ação é paradigmático da classe: liga-se e estabiliza o complexo covalente Topo I-DNA, impedindo a religação da quebra de cadeia simples. Durante a replicação do DNA, as forquilhas de replicação colidem com estes complexos estabilizados, convertendo-os em quebras duplas de cadeia letais, o que leva à parada do ciclo celular e apoptose.
O sucesso clínico do irinotecano reside nas suas combinações. Ele é a base de regimes fundamentais para o carcinoma colorretal metastático, como o FOLFIRI (ácido folínico, 5-fluorouracilo em infusão e irinotecano) e o IROX (irinotecano + oxaliplatina). Também é utilizado em câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) (em combinação com cisplatina) e tem atividade em câncer gástrico, pancreático e cervical. A sua eficácia é marcada, mas o seu uso é desafiado por um perfil de toxicidade agudo e tardio bem caracterizado.
A toxicidade do irinotecano é bifásica e requer um manejo proativo. A diarreia é a toxicidade dose-limitante e ocorre em dois padrões distintos:
Diarreia aguda precoce (nas primeiras 24h): É colinérgica, mediada pela inibição da acetilcolinesterase pelo próprio irinotecano. Caracteriza-se por cólicas, borborigmos, sudorese e, por vezes, bradicardia. É efetivamente prevenida e tratada com atropina subcutânea.
Diarreia tardia (geralmente após 24h, podendo surgir até vários dias após): É a mais grave, causada pelos efeitos citotóxicos da SN-38 no epitélio intestinal em proliferação. Pode ser profusa, levar a desidratação severa, desequilíbrios eletrolíticos e sepse. O manejo imediato e agressivo com loperamida em alta dose (4 mg na primeira ocorrência, seguido de 2 mg a cada 2 horas até 12h sem diarreia) é crucial. Em casos graves, o antibiótico ceftriaxona pode ser considerado para modificar a flora intestinal.
A outra toxicidade significativa é a mielossupressão, principalmente neutropenia, que pode ser grave e febril. A astenia é um efeito comum e debilitante. A toxicidade é influenciada pela farmacogenética. Pacientes com polimorfismos no gene UGT1A1, que codifica a enzima responsável pela glucuronidação e inativação da SN-38, têm um risco aumentado de toxicidade (especialmente neutropenia). A variante UGT1A1*28 (associada à síndrome de Gilbert) é a mais estudada, e o seu rastreio pode orientar a dose inicial. A gestão bem-sucedida do irinotecano depende, portanto, da compreensão da sua farmacologia, do reconhecimento precoce das suas toxicidades distintas e da consideração da genética individual do paciente.
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