Lomustina

 Lomustina

A lomustina é um fármaco antineoplásico pertencente à classe das nitrosureias, grupo inserido entre os agentes alquilantes, amplamente reconhecido por sua elevada lipossolubilidade e capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Quimicamente denominada 1-(2-cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosoureia (CCNU), a lomustina destaca-se por sua eficácia no tratamento de tumores do sistema nervoso central, especialmente gliomas de alto grau, além de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, melanoma metastático e, em alguns protocolos, tumores pulmonares. Sua formulação para uso oral representa uma vantagem logística importante, permitindo administração ambulatorial e maior comodidade ao paciente.

O mecanismo de ação da lomustina baseia-se principalmente na alquilação do DNA. Após administração, o fármaco sofre degradação espontânea, formando metabólitos altamente reativos capazes de transferir grupos alquila para bases nitrogenadas do DNA, sobretudo na posição O6 da guanina. Essa modificação resulta na formação de ligações cruzadas entre fitas complementares de DNA, impedindo a correta replicação e transcrição genética. Como consequência, há interrupção do ciclo celular e ativação de vias apoptóticas. Além da alquilação, a lomustina também promove carbamoilação de proteínas, incluindo enzimas envolvidas nos mecanismos de reparo do DNA, o que potencializa seu efeito citotóxico ao comprometer a capacidade celular de corrigir os danos induzidos.

Uma característica farmacológica relevante da lomustina é sua alta penetração no sistema nervoso central, atribuída à sua natureza lipofílica. Essa propriedade permite concentrações terapêuticas adequadas no tecido cerebral, justificando seu papel no tratamento de glioblastoma multiforme e outros tumores primários do encéfalo. Após administração oral, a absorção é relativamente eficiente, com ampla distribuição tecidual. O metabolismo ocorre principalmente no fígado, gerando metabólitos ativos que contribuem para o efeito terapêutico. A eliminação é predominantemente renal, embora parte dos metabólitos seja excretada por via biliar.

Clinicamente, a lomustina é frequentemente utilizada em esquemas combinados, como no protocolo PCV (procarbazina, lomustina e vincristina), amplamente empregado no tratamento de oligodendrogliomas e outros tumores gliais com determinadas características moleculares, como deleção 1p/19q. Também pode ser administrada isoladamente em casos selecionados de recidiva tumoral. Em linfomas, integra regimes de resgate em pacientes refratários a terapias iniciais. Sua administração em ciclos espaçados, geralmente a cada seis semanas, decorre de sua toxicidade hematológica prolongada.

A mielossupressão constitui o principal efeito adverso da lomustina e é considerada dose-limitante. Diferentemente de muitos quimioterápicos, a supressão medular associada à lomustina é tardia, ocorrendo frequentemente entre quatro e seis semanas após a administração, o que exige monitoramento hematológico cuidadoso e prolongado. Neutropenia e trombocitopenia são manifestações comuns, podendo predispor a infecções e sangramentos. Náuseas e vômitos são relativamente frequentes nas primeiras horas após a ingestão, sendo recomendada profilaxia antiemética.

Outros efeitos adversos incluem hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e, em tratamentos prolongados, risco aumentado de neoplasias secundárias, como leucemias mieloides agudas, devido ao potencial mutagênico cumulativo do fármaco. Alterações pulmonares também foram descritas, embora menos frequentemente que com outras nitrosureias. Em razão desses riscos, o uso da lomustina requer avaliação criteriosa da função hepática, renal e hematológica antes e durante o tratamento.

Com o avanço das terapias-alvo e da imunoterapia, o papel da lomustina tem sido reavaliado, mas permanece relevante, sobretudo em tumores cerebrais nos quais poucas drogas alcançam concentrações adequadas no sistema nervoso central. Sua eficácia em determinados subtipos moleculares de gliomas reforça a importância da estratificação genética no planejamento terapêutico.

Em síntese, a lomustina é uma nitrosureia de administração oral, com potente ação alquilante e carbamoilante, essencial no manejo de neoplasias do sistema nervoso central e em alguns linfomas. Seu uso exige monitoramento rigoroso devido à mielossupressão tardia e ao risco de toxicidade cumulativa, refletindo a complexidade do equilíbrio entre eficácia antitumoral e segurança clínica.