Mercaptopurina
A Base da Manutenção na Leucemia Linfoblástica Aguda
A mercaptopurina (6-MP) é um análogo da purina e um dos agentes mais antigos da quimioterapia, mantendo um papel absolutamente essencial e insubstituível no tratamento de manutenção da leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil e, em menor grau, do adulto. A sua administração oral diária e prolongada (geralmente por 2 a 3 anos) é fundamental para erradicar a doença residual mínima e alcançar taxas de cura que ultrapassam 90% nas LLA pediátricas de bom prognóstico.
A 6-MP é um profármaco que requer ativação intracelular para exercer os seus efeitos citotóxicos. O principal caminho de ativação envolve a enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT), que converte a 6-MP em 6-tioinosina monofosfato (TIMP). O TIMP pode então ser convertido a uma série de metabolitos ativos. Os principais mecanismos de ação incluem: 1) Inibição da síntese de novo de purinas: O TIMP e seus metabolitos subsequentes (como 6-tioguano-sina trifosfato) inibem várias enzimas iniciais da via das purinas, como a fosforibosil pirofosfato amidotransferase, bloqueando a formação de inosina monofosfato (IMP); 2) Incorporação fraudulenta no DNA e RNA: Os metabolitos da 6-MP, em particular o 6-tioguanina trifosfato (6-TGTP), podem ser incorporados no DNA e RNA, interferindo com a sua função e desencadeando vias de apoptose. A incorporação no DNA e a subsequente tentativa de reparo pela via de reparo de incompatibilidade (MMR) é um importante mecanismo citotóxico; 3) Alosterismo e sinalização: Alguns metabolitos podem interferir com a sinalização celular.
A mercaptopurina é um pilar do tratamento de manutenção/continuação em praticamente todos os protocolos de LLA. É tipicamente administrada diariamente por via oral em combinação com metotrexato semanal (também oral ou parenteral). Esta fase de longo prazo é crítica para eliminar as células leucêmicas que persistem após as fases mais intensivas de indução e consolidação. A dosagem é altamente individualizada e frequentemente ajustada para manter uma contagem de leucócitos (ou neutrófilos) dentro de uma faixa alvo (ex: 1.5 - 3.0 x 10^9/L), equilibrando eficácia e toxicidade. O seu uso em outras neoplasias, como a doença inflamatória intestinal (em que actua como imunossupressor), é importante, mas secundário em termos oncológicos.
A farmacogenética desempenha um papel absolutamente crítico no uso seguro e eficaz da mercaptopurina. A enzima tioipurina S-metiltransferase (TPMT) é responsável pela inativação da 6-MP. Aproximadamente 0,3% da população possui deficiência homozigótica (ausência de atividade) da TPMT, e cerca de 10% são heterozigotos (actividade intermédia). Pacientes com deficiência de TPMT que recebem doses padrão de 6-MP acumulam níveis tóxicos dos metabolitos ativos, desenvolvendo mielossupressão grave e potencialmente fatal (neutropenia, trombocitopenia) nas primeiras semanas de tratamento. Portanto, a triagem da atividade da TPMT (por genotipagem ou fenotipagem) é obrigatória antes de iniciar o tratamento. Em pacientes deficientes, a dose é reduzida para 10-15% da dose padrão. Outras toxicidades comuns incluem hepatotoxicidade (elevação de transaminases, colestase), pancreatite (especialmente em crianças), náuseas e mucosite. A sua interação com o alopurinol (inibidor da xantina oxidase, outra via de metabolismo da 6-MP) é bem conhecida e requer uma redução de dose de 75% da mercaptopurina quando usados em conjunto. A mercaptopurina exemplifica, como poucos fármacos, a convergência da farmacologia clássica com a medicina personalizada, onde o conhecimento genético individual é essencial para evitar toxicidades catastróficas e otimizar o resultado terapêutico numa doença potencialmente curável.
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