O metotrexato intratecal não é um radiofármaco, mas sim uma modalidade de quimioterapia regional administrada diretamente no líquido cefalorraquidiano (LCR) para tratamento e profilaxia de doenças neoplásicas do sistema nervoso central (SNC). Esta via de administração contorna a barreira hematoencefálica, que impede a penetração adequada do metotrexato quando administrado por via sistêmica, permitindo alcançar concentrações terapêuticas no LCR com doses relativamente baixas e toxicidade sistêmica mínima. O metotrexato é um antimetabólito antagonista do ácido fólico que inibe competitivamente a enzima diidrofolato redutase, bloqueando a síntese de DNA e levando à morte celular.
As principais indicações do metotrexato intratecal são a profilaxia e tratamento da meningite leucêmica em pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA), particularmente em crianças e adultos jovens, e o tratamento da linfomatose meníngea em linfomas não-Hodgkin de alto grau com risco de envolvimento do SNC. Também é utilizado no tratamento de metástases leptomeníngeas de tumores sólidos, embora com eficácia mais limitada. A via intratecal pode ser administrada por punção lombar ou através de reservatório de Ommaya (um dispositivo implantado no crânio com cateter ventricular), que permite acesso mais fácil e repetido ao LCR. A dose usual varia de 12 a 15 mg, administrada 1-2 vezes por semana, dependendo do protocolo e da resposta clínica.
A farmacocinética intratecal é complexa e depende do fluxo liquórico e da circulação do LCR. O metotrexato administrado por esta via distribui-se por todo o neuroeixo, com concentrações máximas atingidas em poucas horas e meia-vida de aproximadamente 12-24 horas no LCR. A eliminação ocorre por fluxo bulk do LCR para a circulação sistêmica, seguida de excreção renal. Por esta razão, a função renal deve ser monitorizada, pois a insuficiência renal pode prolongar a exposição sistêmica e aumentar a toxicidade, mesmo com administração intratecal.
O perfil de toxicidade do metotrexato intratecal é distinto e potencialmente grave. A toxicidade neurológica aguda pode manifestar-se durante ou imediatamente após a administração, com cefaleia, náuseas, vômitos, tontura, sonolência e, raramente, convulsões ou reações anafilactoides. A toxicidade subaguda ocorre dias a semanas após o tratamento, manifestando-se como mielopatia transversa (fraqueza progressiva, parestesias, disfunção esfincteriana), encefalopatia ou síndrome cerebelar. A leucoencefalopatia é uma complicação tardia e grave, associada a doses cumulativas elevadas, especialmente quando combinada com radioterapia craniana. Fatores de risco incluem idade avançada, disfunção renal, hidrocefalia, radioterapia craniana prévia ou concomitante, e administração concomitante de outros agentes neurotóxicos. A aracnoidite química pode ocorrer, manifestando-se com febre, cefaleia, rigidez de nuca e pleocitose liquórica. A mielossupressão sistêmica é geralmente leve, mas pode ocorrer em pacientes com disfunção renal ou com administração concomitante de metotrexato sistêmico. A profilaxia com ácido folínico (leucovorina) por via sistêmica é frequentemente administrada para "resgatar" as células normais da medula óssea e do trato gastrointestinal da exposição ao metotrexato que atinge a circulação sistêmica após a administração intratecal. O manejo das toxicidades requer suspensão imediata do fármaco, suporte clínico e, em casos graves, medidas para remoção do fármaco do LCR, como drenagem liquórica ou administração de carboxipeptidase G2 intratecal.
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