Os Agentes Platina: Uma Classe Fundadora da Quimioterapia Moderna

Os Agentes Platina:Uma Classe Fundadora
da Quimioterapia Moderna

Os compostos de platina representam um dos pilares mais sólidos e duradouros da farmacoterapia antineoplásica. Sua descoberta, fruto da serendipidade científica em 1965 por Barnett Rosenberg durante experimentos com campos elétricos em bactérias, revolucionou o tratamento do câncer. A observação de que o eletrodo de platina utilizado no experimento, ao sofrer corrosão e formar complexos com o meio de cultura, inibia a divisão celular bacteriana, foi o ponto de partida. Essa classe de fármacos não é, portanto, produto de um desenho racional tradicional, mas uma descoberta seminal que abriu caminho para uma nova compreensão da citotoxicidade dirigida ao DNA.

Quimicamente, os agentes platina são complexos de coordenação de platina(II) ou platina(IV), tipicamente com uma geometria quadrada planar (para PtII) ou octaédrica (para PtIV). A estrutura comum envolve um átomo central de platina ligado a dois ligantes amina (ou amina cíclica) em posição cis, que são os responsáveis pela especificidade da interação com o DNA, e a dois ligantes de saída (como cloreto ou um dicarboxilato cíclico) que determinam propriedades farmacocinéticas e o perfil toxicológico. O mecanismo de ação canônico, denominado "teoria do alvo de DNA", é compartilhado pelos principais representantes. Após a entrada na célula por difusão passiva e transporte ativo, os ligantes de saída são substituídos por moléculas de água (processo de aquação), gerando espécies eletrofílicas altamente reativas. Estas espécies se ligam covalentemente aos átomos de nitrogênio das bases de guanina e adenina no DNA, formando principalmente aduções intrafita (1,2-d(GpG)) e, em menor escala, interfitais e monofuncionais. Estas ligações cruzadas distorcem severamente a dupla hélice, impedindo a replicação e a transcrição do DNA, o que desencadeia vias de sinalização de dano ao DNA e, finalmente, a morte celular programada (apoptose).

Apesar deste mecanismo comum, diferenças subtis na estrutura química conferem perfis de atividade espetro de toxicidade marcadamente distintos entre os fármacos, o que justifica seu uso em diferentes contextos clínicos. A eficácia destes agentes é modulada por diversos mecanismos de resistência tumoral, que podem ser prévios ou adquiridos, incluindo: redução do influxo celular (por downregulation de transportadores como CTR1), aumento da detoxificação intracelular por tioneínas (como a glutationa), aumento da capacidade de reparo do DNA (sobretudo via NER – Nucleotide Excision Repair) e diminuição da apoptose. A superação parcial dessas resistências motivou o desenvolvimento de análogos sucessivos.

A importância histórica e clínica das platinas é imensurável. Elas são componentes essenciais de regimes curativos para tumores de células germinativas, sendo o câncer de testículo o paradigma de doença curável com quimioterapia graças à cisplatina. Além disso, são drogas fundamentais no tratamento de câncer de pulmão, cabeça e pescoço, bexiga, colo do útero, ovário, colorretal e gastrointestinal. O estudo das platinas transcende sua aplicação prática; elas serviram como ferramentas moleculares cruciais para desvendar mecanismos de citotoxicidade, resistência e reparo de DNA, consolidando-se como uma das classes mais estudadas e reverenciadas em oncologia.