Oxaliplatina
A Especificidade para o Trato Gastrointestinal
A oxaliplatina, ou [(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina] (oxalato) platina(II), representa a terceira geração de agentes platina, desenvolvida para superar a resistência intrínseca ou adquirida aos agentes de primeira geração e para expandir o espetro de atividade, particularmente para o câncer colorretal. A sua estrutura única, com um ligante diaminociclohexano (DACH) volumoso, confere-lhe propriedades biológicas distintas.
O mecanismo de ação da oxaliplatina segue o paradigma geral de formação de aduções no DNA. Contudo, os complexos de platina-DACH que forma criam aduções volumosas e mais hidrofóbicas, que são reconhecidas e processadas de maneira diferente pelas maquinarias celulares em comparação com os aduções da cis/carboplatina. Acredita-se que estes aduções "em bloco" sejam mais difíceis de reparar pelo sistema NER (Nucleotide Excision Repair), o que contribui para a sua atividade em linhagens celulares resistentes à cisplatina. Além disso, induzem uma citotoxicidade que parece depender menos da via de apoptose tradicional e pode envolver outras vias de morte celular.
O perfil de atividade clínica da oxaliplatina é singular. A sua conquista mais notável foi revolucionar o tratamento do câncer colorretal, uma neoplasia historicamente refractária à cisplatina e carboplatina. Em combinação com 5-fluorouracilo e ácido folínico (regimes FOLFOX), ou com capecitabina (XELOX), a oxaliplatina tornou-se um pilar do tratamento adjuvante e metastático desta doença. Também tem atividade significativa no câncer gástrico e pancreático (em combinação com gencitabina ou 5-FU). No entanto, o seu espetro é mais estreito do que o dos outros agentes; por exemplo, não tem atividade significativa em câncer de pulmão, ovário ou testículo, o que sublinha a importância das diferenças estruturais.
A toxicidade da oxaliplatina é característica e geriável. A dose-limitante é uma neurotoxicidade peculiar, bifásica. A forma aguda, ocorrendo durante ou logo após a infusão, é uma neuropatia sensorial aguda desencadeada pelo frio (parestesias, disestesias na garganta, mãos e pés), frequentemente acompanhada de contracturas musculares mandibulares ou faríngeas. É mediada por uma hiperexcitabilidade neuronal periférica relacionada com a interação da oxaliplatina com canais de sódio. A forma crónica é uma neuropatia sensorial cumulativa semelhante à da cisplatina, mas que frequentemente apresenta uma recuperação significativa após a interrupção do fármaco. A sua nefro e ototoxicidade são mínimas, e a mielossupressão é moderada (principalmente trombocitopenia). A síndrome de hipersensibilidade é menos comum do que com a carboplatina. O manejo da neuropatia aguda envolve a evitação do frio e, por vezes, o prolongamento do tempo de infusão. Para a neuropatia crónica, a monitorização neurológica atenta e ajustes de dose ou esquema ("stop-and-go") são estratégias utilizadas para preservar a função neurológica sem comprometer a eficácia antitumoral. A oxaliplatina exemplifica como a modificação química direcionada pode gerar um agente com um espetro de atividade e toxicidade radicalmente novos, preenchendo uma lacuna terapêutica crítica.
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