O tamoxifeno é o protótipo dos moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) e uma das terapias hormonais mais influentes na história da oncologia. A sua ação é tecido-específica, atuando como um antagonista competitivo do receptor de estrogênio (RE) nas células da mama, enquanto exerce um efeito agonista parcial em outros tecidos, como o endométrio, osso e fígado. Esta dualidade farmacológica define tanto a sua eficácia quanto o seu perfil de toxicidade. O tamoxifeno e os seus metabolitos ativos (principalmente o endoxifeno) ligam-se ao RE, induzindo uma conformação que impede a ativação transcricional dos genes promotores de crescimento mediados pelo estrogênio. Além disso, interfere em vias de sinalização não genômicas e pode recrutar co-repressores transcricionais.
A sua eficácia clínica é vasta e bem estabelecida. No câncer de mama RE-positivo, o tamoxifeno é uma opção fundamental tanto no cenário adjuvante (pós-cirurgia) quanto metastático. No tratamento adjuvante para mulheres em pré-menopausa, permanece a terapia endócrina padrão, reduzindo o risco de recorrência e morte em aproximadamente 50% ao longo de 15 anos. Tradicionalmente administrado por 5 anos, estudos estenderam o seu benefício para 10 anos de tratamento. Para mulheres na pós-menopausa, foi historicamente a primeira opção, sendo agora frequentemente sequenciado após ou substituído por um inibidor da aromatase. Também é utilizado na prevenção quimiopreventiva em mulheres com alto risco de desenvolver câncer de mama.
O perfil de efeitos adversos do tamoxifeno decorre da sua ação agonista/antagonista tecido-específica. Os efeitos do tipo agonista são responsáveis pela proteção da densidade mineral óssea (benéfico) e pelo aumento do risco de patologias endometriais, incluindo hiperplasia, pólipos e, mais significativamente, carcinoma do endométrio (o risco relativo é 2 a 4 vezes maior, embora o risco absoluto permaneça baixo). Os efeitos do tipo antagonista são responsáveis pelos fogachos (calores), que são a toxicidade mais comum e que impacta a qualidade de vida. Outros efeitos incluem risco aumentado de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) e, menos frequentemente, alterações oculares (retinopatia, catarata) e hepatotoxicidade. A sua metabolização pelo citocromo P450 (CYP2D6) é um campo de farmacogenética, pois polimorfismos ou o uso de inibidores dessa enzima podem reduzir a formação do metabólito ativo endoxifeno, potencialmente afetando a eficácia. Apesar do advento de novos agentes, o tamoxifeno mantém um lugar central, especialmente no tratamento de mulheres jovens.
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