Terapêutica Farmacológica da
Mucopolissacaridoses (MPS)
O tratamento farmacológico das mucopolissacaridoses (MPS) evoluiu significativamente nas últimas décadas, embora ainda enfrente desafios relacionados à penetração tecidual e ao sistema nervoso central. As MPS constituem um grupo de doenças lisossômicas de depósito causadas por deficiências específicas de enzimas envolvidas na degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs), cujo acúmulo progressivo em diversos órgãos e tecidos leva a manifestações multissistêmicas com gravidade variável conforme o subtipo e a mutação apresentada .
A base da terapêutica específica atual é a terapia de reposição enzimática (TRE), disponível para múltiplos subtipos. Para MPS I, utiliza-se laronidase (Aldurazyme®) , que reduz os níveis urinários de GAGs, normaliza o volume hepático e esplênico, estabiliza a função respiratória e melhora a mobilidade e qualidade de vida, embora não atravesse a barreira hematoencefálica, sendo ineficaz para manifestações neurológicas . Na MPS II (Hunter), a TRE com idursulfase constitui o padrão terapêutico, enquanto na MPS VI (Maroteaux-Lamy), a galsulfase (Naglazyme®) é a única opção aprovada, aumentando a sobrevida e reduzindo complicações respiratórias, porém com impacto limitado sobre as manifestações ósseas e valvares cardíacas . Para MPS IVA (Morquio A), a elosulfase alfa (Vimizim®) demonstrou eficácia na melhora da capacidade de deambulação e função pulmonar, mas apresenta penetração deficiente em cartilagem avascular, limitando seu efeito sobre a displasia esquelética progressiva .
O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico é considerado padrão para a forma grave de MPS I (síndrome de Hurler) em crianças menores de dois anos, sendo a única abordagem que altera a história natural do comprometimento neurocognitivo, pois as células do doador podem repovoar o sistema nervoso central e fornecer a enzima deficiente . Entretanto, o TCTH tem impacto limitado sobre manifestações esqueléticas, valvares e corneanas, e está associado a riscos significativos de morbimortalidade . Para MPS VI e MPS IVA, o TCTH não é rotineiramente recomendado devido à relação risco-benefício desfavorável .
O cenário terapêutico atual é revolucionado pelas terapias gênicas emergentes. Para MPS I Hurler, o OTL-203, uma terapia gênica ex vivo com células-tronco hematopoéticas autólogas modificadas por vetor lentiviral para expressar a enzima IDUA, encontra-se em ensaio clínico randomizado de fase III (HURCULES), comparando-se ao TCTH padrão, com resultados promissores em desfechos neurológicos, esqueléticos e metabólicos . Para MPS VI, estratégias de terapia gênica in vivo com vetores AAV e edição gênica CRISPR/Cas9 têm demonstrado avanços pré-clínicos significativos, assim como a terapia de redução de substrato com odiparcil, atualmente em investigação . Na MPS IVA, abordagens com vetores AAV contendo peptídeos de direcionamento ósseo e terapia gênica ex vivo lentiviral mostram-se promissoras em modelos murinos, enquanto chaperonas farmacológicas como ezetimiba, pranlucaste e bromocriptina emergem como estratégias para estabilizar a enzima GALNS mutante . O manejo integral das MPS requer abordagem multidisciplinar e monitoramento contínuo das complicações específicas de cada subtipo .
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