Cetoconazol: interações medicamentosas

Cetoconazol
interações medicamentosas

As interações medicamentosas do cetoconazol estão entre as mais numerosas e clinicamente relevantes da farmacologia, razão pela qual seu uso oral foi drasticamente restrito. Esta seção detalha estas interações, fundamentais para a segurança de qualquer paciente que ainda necessite usar o fármaco por via sistêmica. 

O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4, a isoenzima mais abundante do citocromo P450 e responsável pelo metabolismo de aproximadamente 50% dos fármacos. Esta inibição pode elevar dramaticamente os níveis plasmáticos de substratos desta enzima, com consequências potencialmente fatais. 

As estatinas metabolizadas pela CYP3A4 (sinvastatina, atorvastatina, lovastatina) têm seus níveis elevados por cetoconazol, com risco aumentado de miopatia e rabdomiólise. A associação é contraindicada, particularmente com sinvastatina, a mais suscetível. Se inevitável, preferem-se estatinas não metabolizadas pela CYP3A4 (pravastatina, rosuvastatina, pitavastatina) com monitorização rigorosa. 

Os benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam, diazepam) têm seus níveis elevados, com risco de sedação excessiva, depressão respiratória e coma. A associação com midazolam e triazolam é contraindicada; com outros, requer redução de dose e monitorização. 

Os bloqueadores de canais de cálcio diidropiridínicos (nifedipino, anlodipino, felodipino) e não diidropiridínicos (verapamil, diltiazem) têm seus níveis elevados, com risco de hipotensão grave, bradicardia, edema e, raramente, choque. A associação requer monitorização pressórica rigorosa e possível redução de dose. 

Os anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabana, apixabana) têm seus níveis afetados. Com varfarina, o cetoconazol aumenta o risco de sangramento por inibição do metabolismo do enantiômero R (menos ativo, mas ainda significativo) e por efeitos aditivos sobre a função plaquetária? Com rivaroxabana e apixabana, metabolizadas pela CYP3A4, a associação é contraindicada ou requer redução de dose conforme bula. 

Os antiarrítmicos (amiodarona, quinidina, disopiramida) têm seus níveis elevados, com risco de cardiotoxicidade, incluindo prolongamento do QT e torsades de pointes. A associação é contraindicada. 

Os imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, everolimo) são substratos da CYP3A4 e têm seus níveis elevados, com risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade. A associação requer monitorização rigorosa dos níveis séricos e ajuste de dose. 

Os inibidores da protease do HIV (ritonavir, saquinavir, indinavir) e alguns antirretrovirais não nucleosídeos (delavirdina) também inibem a CYP3A4, podendo ter efeitos aditivos com cetoconazol e risco aumentado de toxicidade. 

Os corticoides (metilprednisolona, budesonida, fluticasona inalatória) têm seus níveis elevados, com risco de síndrome de Cushing iatrogênica e supressão adrenal. A fluticasona inalatória, quando associada a cetoconazol, pode causar insuficiência adrenal aguda. 

A cisaprida (pró-cinético retirado do mercado) e a pimozida (antipsicótico) são contraindicadas com cetoconazol pelo risco de torsades de pointes. 

Além da inibição da CYP3A4, o cetoconazol também inibe a glicoproteína-P (P-gp), aumentando a absorção de substratos deste transportador (dabigatrana, digoxina, colchicina). O suco de toranja, também inibidor da CYP3A4 e da P-gp, pode potencializar estes efeitos. 

O cetoconazol também pode reduzir a absorção de fármacos que dependem de pH ácido (atazanavir, indinavir, itraconazol cápsulas, cetoconazol ele próprio, quando usado em formulações que requerem acidez). Antiácidos e IBP reduzem sua absorção. 

A PL 2158/23, ao permitir farmácias em supermercados, não afeta diretamente a dispensação de cetoconazol oral, sujeito a prescrição. No entanto, a complexidade de suas interações reforça a necessidade de que seu uso, quando absolutamente necessário, seja rigorosamente supervisionado. A banalização do acesso a medicamentos que o projeto representa contrasta com a sofisticação do manejo necessário para usar com segurança um fármaco com este perfil de interações. Defender o uso racional do cetoconazol é assegurar que, nas raras situações em que seu uso oral se justifica, a revisão completa da farmacoterapia do paciente seja realizada e que as interações perigosas sejam sistematicamente evitadas.